BRUKINSA 80 mg, gélule, boîte de 1 flacon de 120

Résumé du profil de sécurité

Zanubrutinib en monothérapie

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) du zanubrutinib en monothérapie sont une infection des voies aériennes supérieures^§ (36 %), des ecchymoses^§ (32 %), une hémorragie/des hématomes (30 %), la neutropénie^§ (30 %), des douleurs musculosquelettiques^§ (27 %), un rash^§ (25 %), une pneumonie^§ (24 %), de la diarrhée (21 %) et de la toux^§ (21 %) (Tableau 3).

Les effets indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 3 %) du zanubrutinib en monothérapie sont la neutropénie^§ (21 %), la pneumonie^§ (14 %), l'hypertension (8 %), la thrombopénie^§ (6 %), l'anémie (6 %) et l'hémorragie/les hématomes^§ (4 %).

Parmi les 1 550 patients traités par zanubrutinib, 4,8 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement était la pneumonie^§ (2,6 %). 5,0 % des patients ont eu un effet indésirable ayant entraîné une réduction de la dose.

Zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab ont été la thrombocytopénie^§ (37 %), la neutropénie^§ (31 %) et la fatigue^§ (27 %) (Tableau 4).

Les effets indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents (> 3 %) du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab ont été la neutropénie^§ (25 %), la thrombocytopénie^§ (16 %), la pneumonie^§ (15 %) et l'anémie (5 %).

Sur les 143 patients traités par zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab, 4,9 % ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement était la pneumonie^§ (4,2 %). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 7,0 % des patients.

Une diminution de la numération plaquettaire^† (basée sur les valeurs biologiques) a été observée chez 65 % (tous grades confondus) et 12 % (grade 3 ou 4) des patients recevant le zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab, contre 43 % (tous grades confondus) et 11 % (grade 3 ou 4) chez les patients recevant l'obinutuzumab. Une diminution de la numération plaquettaire de tous grades et de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 39 % et 7,8 % des patients ayant reçu le zanubrutinib en monothérapie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le profil de sécurité repose sur les données regroupées de 1 550 patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B, y compris des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (N = 938), de macroglobulinémie de Waldenström (N = 249), de lymphome à cellules du manteau (N = 140), de lymphome de la zone marginale (N = 93), de lymphome folliculaire (N = 59) et d'autres types de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B (N= 71), traités par BRUKINSA au cours d'études cliniques avec une durée médiane d'exposition de 34,41 mois.

Le profil de sécurité du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab est basé sur les données de l'étude ROSEWOOD portant sur 143 patients atteints de lymphome folliculaire et traités par BRUKINSA en association avec l'obinutuzumab, avec une durée médiane d'exposition de 12,35 mois.

Les effets indésirables observés chez les patients traités par BRUKINSA en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab pour des tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B sont énumérés ci-dessous au Tableau 3 et au Tableau 4, respectivement, par classe de système d'organes et groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 3 : effets indésirables du zanubrutinib en monothérapie signalés dans les études cliniques menées chez des patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B (n = 1550)

* Les grades ont été évalués selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national américain du cancer (NCI-CTCAE), version 4.03.
^† Basé sur des mesures biologiques.
^± Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients disposant d'évaluations à la référence et au moins une fois ultérieurement.
^§ Comprend plusieurs termes d'effets indésirables
^# Comprend les événements d'issue fatale

Tableau 4 : effets indésirables du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab rapportés dans l'étude ROSEWOOD (BGB-3111-212) menée chez des patients atteints de lymphome folliculaire (n = 143)

Autres populations particulières

Personnes âgées

Parmi les 1 550 patients traités par BRUKINSA en monothérapie, 61,3 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou plus était légèrement plus élevée chez les patients âgés traités par zanubrutinib (69,6 % des patients âgés de ≥ 65 ans par rapport à 62,7 % des patients âgés de < 65 ans). Aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité n'a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Parmi les 143 patients traités par BRUKINSA en association avec l'obinutuzumab, 42,0 % étaient âgés de 65 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou plus était légèrement plus élevée chez les patients âgés traités par le zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab (70,0 % des patients âgés de ≥ 65 ans contre 62,7 % des patients âgés de < 65 ans). Aucune différence cliniquement pertinente en termes de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de BRUKINSA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, Code ATC : L01EL03.

Mécanisme d'action

Le zanubrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le zanutrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine sur le site actif de la BTK, ce qui entraîne l'inhibition de son activité. La BTK est une molécule de signalisation du récepteur d'antigène des lymphocytes B (BCR) et des voies des récepteurs de cytokines. Dans les lymphocytes B, la signalisation de la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, la circulation, la chimiotaxie et l'adhérence des lymphocytes B.

Effets pharmacodynamiques

Occupation de la BTK dans les cellules mononucléées du sang périphérique et biopsies de ganglions lymphatiques
Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléées du sang périphérique s'est maintenu à 100 % sur 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg chez les patients atteints de tumeurs malignes impliquant les lymphocytes B. Le taux d'occupation médian de la BTK à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques variait de 94 % à 100 % suite à l'administration de la posologie recommandée.

Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

Aux doses recommandées (320 mg une fois par jour ou 160 mg deux fois par jour), aucun effet pertinent sur le plan clinique n'a été observé sur l'intervalle QTc. À une dose unique correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée (480 mg), le zanubrutinib n'a pas allongé l'intervalle QT de façon pertinente sur le plan clinique (c.-à-d., ≥ 10 ms).

Efficacité et sécurité cliniques

Patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de BRUKINSA dans la MW ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, multicentrique comparant le zanubrutinib et l'ibrutinib (étude ASPEN, BGB- 3111-302) chez des patients qui étaient naïfs d'inhibiteurs de la BTK. Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient un diagnostic clinique et histologique certain de MW en rechute/réfractaire ou naïfs de traitement et considérés inéligibles à une chimio-immunothérapie standard selon leur médecin traitant. Les patients devaient satisfaire à au moins un critère de traitement selon les critères du groupe de consensus du Septième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström (IWWM) et présenter une maladie mesurable, définie par un taux sérique d'IgM > 0,5 g/dl. Les patients porteurs de la mutation MYD88 (MYD88 MUT) ont été affectés à la cohorte 1 (N = 201) et ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour (bras A) ou l'ibrutinib 420 mg une fois par jour (bras B) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients porteurs du type sauvage de MYD88 (MYD88WT) déterminé par séquençage génétique (dont la présence est estimée à environ 10 % des patients inclus), ont été inclus dans la cohorte 2 (N = 28) et ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour dans un troisième bras de l'étude non randomisé (bras C).

Dans la cohorte 1 (MYD88MUT), l'âge médian était de 70 ans (étendue, 38 à 90 ans), 71 % et 60 % des patients traités par ibrutinib et zanubrutinib, respectivement, étaient âgés de > 65 ans, 33 % des patients du bras zanubrutinib et 22 % du bras ibrutinib étaient âgés de > 75 ans, 67 % étaient des hommes et 91 % étaient de type européen. À l'entrée dans l'étude, la valeur obtenue par les patients dans le système de score pronostique international (score IPSS), était élevée pour 44 % des patients dans le bras ibrutinib et 46 % des patients dans le bras zanubrutinib. Cent soixante-quatre patients présentaient une maladie en rechute ou réfractaire ; le nombre médian de traitements antérieurs était de 1 (étendue, 1 à 8).

La principale mesure de résultat était le taux de réponse complète (RC) ou de très bonne réponse partielle (TBRP), évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) avec l'adaptation des critères de réponse mis à jour lors du sixième IWWM. Les critères secondaires d'évaluation pour la cohorte 1 comprenaient le taux de réponse majeure (TRM), la durée de réponse, le taux de RC ou de TBRP déterminé par l'investigateur, et la survie sans progression (SSP).

L'évaluation de la supériorité du critère d'évaluation principal du taux de TBRP ou de RC a nécessité l'évaluation du groupe d'analyse en rechute/réfractaire avant l'évaluation du groupe d'analyse ITT. La durée médiane du suivi était de 19,4 mois.

Chez les patients en rechute/réfractaires, 19,8 % et 28,9 % ont atteint une TBRP ou une RC dans les bras ibrutinib et zanubrutinib, respectivement. Le critère d'évaluation principal n'était pas significatif dans le groupe d'analyse en rechute/réfractaire (p bilatérale = 0,1160). Le tableau 5 résume les réponses évaluées par l'IRC pour les groupes d'analyse en rechute/réfractaire et ITT. Pour le zanubritinib, les réponses ont été observées au sein des sous-groupes, notamment les patients MYD88WT (Cohorte 2), dont la TBRP ou RC était de 26,9 % et le TRM de 50 %.

Tableau 5 : analyse de la réponse de la maladie selon un comité d'examen indépendant (étude ASPEN)

D'après une mise à jour de la date de clôture des données, le taux sans événement de la survie sans progression, d'après l'évaluation de l'investigateur, était de 77,6 % versus 84,9 % à 30 mois (ibrutinib versus zanubrutinib), avec un risque relatif global estimé de 0,734 (IC à 95 % : 0,380 ; 1,415).

Patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM)

L'efficacité du zanubrutinib a été évaluée dans le cadre d'un essai de phase 2 en ouvert, multicentrique et à bras unique, mené auprès de 68 patients atteints de LZM ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d'anticorps anti-CD20 (Étude MAGNOLIA, BGB-3111-214). Vingt-six (38,2 %) patients présentaient un LZM extra-ganglionnaire, 26 (38,2 %) présentaient un LZM ganglionnaire, 12 (17,6 %) présentaient un LZM splénique et le sous-type n'était pas connu chez 4 patients (6 %). Le zanubrutinib a été administré par voie orale à raison d'une dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'âge médian des patients était de 70 ans (tranche d'âge : 37 à 95) et 53 % étaient des hommes. Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 61,5 mois (plage : 2,0 à 353,6). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 1 à 6), dont 27,9 % de patients ayant eu au moins 3 lignes de traitement systémique ; 98,5 % (n = 67) des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de rituximab et 85,3 % (n = 58) des patients avaient reçu un traitement antérieur à base d'agents alkylants ; 5,9 % (n = 4) avaient reçu une greffe de cellules souches antérieure. Soixante-trois (92,6 %) des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1. Vingt-deux (32,4 %) patients présentaient une maladie réfractaire à l'entrée dans l'étude.

La réponse tumorale était évaluée en fonction de la Classification de Lugano 2014, et le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse globale, évalué par un comité d'examen indépendant (CEI) (Tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LZM selon le comité d'évaluation indépendant (étude MAGNOLIA)

Dans l'étude BGB-3111-214, le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,79 mois (plage : 1,7 à 11,1 mois). Après une durée de suivi médiane dans l'étude de 28,04 mois (plage : 1,64 à 32,89 mois) la durée de la réponse (DR) médiane évaluée par le CEI n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 25,0 mois à NE) et un total de 72,9 % (IC à 95 % : 54,4 à 84,9) des répondeurs a été estimé sans événement à24 mois après la réponse initiale.
Les taux de réponse globale observés étaient similaires entre les trois différents sous-types de LZM (extra-ganglionnaire, ganglionnaire et splénique).

Patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)

L'efficacité de BRUKINSA chez des patients atteints de LLC a été évaluée dans deux essais randomisés contrôlés.

Étude SEQUOIA (BGB-3111-304) : étude internationale de phase III, en ouvert, randomisée, portant sur le zanubrutinib comparé à la bendamustine plus rituximab (BR) chez des patients atteints de LLC naïfs de traitement.

L'étude SEQUOIA (BGB-3111-304) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en ouvert, avec contrôle actif portant sur le zanubrutinib en monothérapie et la bendamustine en association avec le rituximab chez 479 patients atteints de LLC naïfs de traitement, sans délétion 17p (del(17p)) (bras A et B ; Cohorte 1). Le Bras C (Cohorte 2) est un essai multicentrique à bras unique portant sur une monothérapie de zanubrutinib chez 110 patients atteints de LLC naïfs de traitement et présentant une del(17p) confirmée centralement.

Les deux cohortes ont recruté des patients âgés de 65 ans ou plus ainsi que des patients âgés de 18 à 65 ans, n'étant pas en mesure de recevoir une chimio-immunothérapie par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR).

Les caractéristiques démographiques et de référence étaient globalement équilibrées entre le bras A (zanubrutinib) et le bras B (BR) de la Cohorte 1. Dans les deux bras, l'âge médian était de 70,0 ans, avec une proportion légèrement supérieure de patients âgés de ≥ 75 ans (26,1 %) dans le bras A comparativement au bras B (22,3 %) et une proportion légèrement inférieure de patients âgés de 65-75 ans (55,2 %) dans le bras A comparativement au bras B (58,4 %). Dans la Cohorte 1, 92,7 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1 (93,7 % dans le bras A et 91,6 % dans le bras B). Dans la Cohorte 2 (bras C zanubrutinib), 87,3 % des patients avaient un indice de performance ECOG à la référence de 0 ou 1.

Les caractéristiques démographiques et de référence étaient également généralement similaires entre le bras A (zanubrutinib) dans la Cohorte 1 et le bras C (zanubrutinib) dans la Cohorte 2.

Dans la Cohorte 1, la randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), le stade de Binet (C versus A ou B), le statut mutationnel (muté vs non muté) des régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (immunoglobulin variable region heavy chain, IGHV) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe versus Asie Pacifique). Un total de 479 patients a été randomisé (population d'analyse en intention de traiter [ITT), 241 pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie continue et 238 pour recevoir 6 cycles de traitement par bendamustine et rituximab (BR).

Dans la Cohorte 1, les patients dans le bras A zanubrutinib ont reçu 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le bras B, les patients ont reçu la bendamustine à une dose de 90 mg/m2/jour les 2 premiers jours de chaque cycle pendant 6 cycles et le rituximab à une dose de 375 mg/m2 pendant le Cycle 1, et à une dose de 500 mg/m2 pendant les Cycles 2 à 6. Chaque cycle de traitement comprenait environ 28 jours. Dans la Cohorte 2 (bras C), les patients ont reçu le zanubrutinib 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Pour la Cohorte 1, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d'évaluation central indépendant (CEI). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse global (TRG), basé sur l'évaluation du CEI.

Dans la Cohorte 1, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 25,0 mois (intervalle : 0,0 à 41,4). Le taux de SSP à 24 mois était de 85,5 % (IC à 95 % : 80,1, 89,6) pour le zanubrutinib et de 69,5 % (IC à 95 % : 62,4, 75,5) pour BR. Dans la Cohorte 2, la durée médiane du suivi pour la SSP était de 27,9 mois (intervalle : 1,0 à 38,8) et le taux de SSP à 24 mois était de 88,9 % (IC à 95 % : 81,3, 93,6). Le TRG évalué par le CEI dans la Cohorte 2 était de 90,0 % (IC à 95 % : 82,8, 94,9). Le délai médian jusqu'à une réponse partielle ou supérieure évaluée par le CEI était de 2,89 mois (intervalle : 1,8, 14,2) et de 2,86 mois (intervalle : 1,9, 13,9) dans le bras zanubrutinib de la Cohorte 1 et de la Cohorte 2, respectivement.

Les résultats d'efficacité pour la Cohorte 1 sont présentés dans le Tableau 7. Les courbes de Kaplan- Meier pour la SSP pour les deux bras de la Cohorte 1 sont présentées dans la Figure 1.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans l'étude SEQUOIA

Lors d'une analyse ad hoc mise à jour avec un suivi médian de 33,5 mois pour la SSP, l'investigateur a déterminé que la SSP reste cohérente avec celle de l'analyse primaire avec un RR de 0,33 (IC à 95 % : 0,22 à 0,48, p descriptif < 0,0001) dans le bras zanubrutinib par rapport au bras BR. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras zanubrutinib et était de 39,2 mois dans le bras BR. À 36 mois après la randomisation, 83,6 % des patients traités par zanubrutinib et 55,1 % des patients traités par BR ont été estimés comme étant sans progression et en vie. Avec un suivi médian de 35,8 mois, la SG médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras, l'estimation du taux de SG à 36 mois était de 90,9 % (IC à 95 % : 86,3 à 94,0) dans le bras zanubrutinib et de 89,5 % (IC à 95 % : 84,2 à 93,1) dans le bras BR, respectivement.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le CEI dans la Cohorte 1 de l'étude SEQUOIA (population en ITT)

Étude ALPINE (BGB-3111-305) : étude de phase III, randomisée portant sur le zanubrutinib comparé à l'ibrutinib chez des patients atteints de LLC en rechute/réfractaire (R/R)

L'étude ALPINE (BGB-3111-305) est un essai de Phase III, randomisé, multicentrique, en ouvert avec contrôle actif. Celui-ci a recruté 652 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit le zanubrutinib 160 mg par voie orale deux fois par jour, soit l'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour, poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

La randomisation était stratifiée selon l'âge (< 65 ans versus ≥ 65 ans), la région géographique (Chine versus hors Chine), le statut réfractaire (oui ou non) et le statut mutationnel de del(17p)/TP53 (présent ou absent).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à la référence étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement de la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.

Dans la population d'analyse en ITT, l'âge médian était de 67,0 ans dans le bras zanubrutinib et de 68,0 ans dans le bras ibrutinib. La majorité des patients dans les deux bras avait un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (97,9 % dans le bras zanubrutinib ; 96,0 % dans le bras ibrutinib). Des données démographiques et caractéristiques de référence similaires ont été observées chez les 415 premiers patients randomisés. Le nombre médian de lignes de traitement systémique antérieures était de 1,0 dans le bras zanubrutinib (intervalle, 1 à 6) et de 1,0 dans le bras ibrutinib (intervalle, 1 à 8) dans la population d'analyse en ITT ainsi que chez les 415 premiers patients randomisés.

Les patients précédemment traités par un inhibiteur de BTK ont été exclus de l'étude 305 et des données limitées sont disponibles pour le zanubrutinib après un traitement antérieur par inhibiteur de BCL-2.

Sur un total de 652 patients, 327 ont été affectés au zanubrutinib en monothérapie, 325 à l'ibrutinib en monothérapie. L'évaluation de l'efficacité s'appuie sur l'analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés de la population en ITT. Sur ceux-ci, 207 ont été randomisés pour recevoir le zanubrutinib en monothérapie, et 208 l'ibrutinib en monothérapie. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 8.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG, défini comme une réponse partielle ou meilleure).

À l'analyse intermédiaire préétablie du TRG chez les 415 premiers patients randomisés, le zanubrutinib a démontré une non-infériorité (valeur unilatérale de p < 0,0001) et une supériorité (valeur bilatérale de p = 0,0006) par rapport à l'ibrutinib en ce qui concerne le TRG, critère d'évaluation principal spécifié dans le protocole, évalué par l'investigateur. La réponse telle que déterminée par le CEI a également démontré une non-infériorité du zanubrutinib par rapport à l'ibrutinib (valeur unilatérale de p < 0,0001). À l'analyse finale du TRG, le TRG évalué par l'investigateur continue d'être supérieur (79,5 % versus 71,1 %) dans le bras zanubrutinib comparé au bras ibrutinib (valeur descriptive de p = 0,0133) ; le TRG déterminé par le CEI était également significativement supérieur dans le bras zanubrutinib comparativement au bras ibrutinib, démontrant une supériorité (80,4 % versus 72,9 %, respectivement ; valeur bilatérale de p = 0,0264).

Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (Analyse intermédiaire pré-spécifiée des 415 premiers patients randomisés) selon l'évaluation de l'investigateur (critère d'évaluation principal défini dans le protocole) et du CEI

Le délai médian jusqu'à la réponse, tel qu'évalué par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire du TRG chez les 415 premiers patients randomisés était de 5,59 mois (intervalle : 2,7, 14,1) dans le bras zanubrutinib et de 5,65 mois (intervalle : 2,8, 16,7) dans le bras ibrutinib. Les résultats évalués par le CEI étaient cohérents (5,55 mois vs. 5,63 mois dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement). Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le délai médian jusqu'à la réponse est demeuré inchangé (5,59 mois vs. 5,65 mois, selon l'évaluation de l'investigateur et 5,52 mois vs. 5,62 mois selon l'évaluation du CEI dans les bras zanubrutinib et ibrutinib respectivement).

Chez les patients porteurs de la mutation del(17p) parmi les 415 premiers patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 83,3 % (IC à 95 % 62,5, 95,3 ; 20 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 53,8 % (IC à 95 % 33,4, 73,4 ; 14 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 79,2 % (IC à 95 % 57,8, 92,9 ; 19 patients sur 24) dans le bras zanubrutinib et de 61,5 % (IC à 95 % 40,6, 79,8 ; 16 patients sur 26) dans le bras ibrutinib. Lors de l'analyse finale du TRG chez la totalité des 652 patients randomisés, le TRG évalué par l'investigateur était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras zanubrutinib et de 56,0 % (IC à 95 % 41,3, 70,0 ; 28 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras ibrutinib. D'après l'évaluation du CEI, le TRG était de 86,7 % (IC à 95 % 73,2, 94,9 ; 39 patients sur 45 porteurs de la mutation del(17p)) dans le bras zanubrutinib et de 64,0 % (IC à 95 % 49,2, 77,1 ; 32 patients sur 50 porteurs de la mutation del(17p) dans le bras ibrutinib.

Au total, 652 patients ont été inclus au moment pré-spécifié de l'analyse finale de la SSP (date limite du 8 août 2022). La durée médiane de suivi de la SSP était de 28,1 mois selon l'évaluation de l'investigateur et de 30,7 mois selon l'évaluation du CEI. Le zanubrutinib a montré une supériorité concernant la SSP par rapport à l'ibrutinib selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI. Les résultats d'efficacité concernant la SSP sont présentés dans le tableau 9, et un diagramme de Kaplan-Meier selon l'évaluation du CEI est fourni dans la figure 2.

Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans l'étude ALPINE (analyse finale pré-spécifiée de la SSP de l'ensemble des 652 patients randomisés) selon l'évaluation de l'investigateur et du CEI (date limite du 8 août 2022)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par examen central indépendant (ITT) (date limite du 8 août 2022)

Chez les patients présentant une mutation del(17p)/TP53, le rapport de risque pour la survie sans progression selon l'évaluation de l'investigateur était de 0,53 (IC à 95 % : 0,31, 0,88). D'après l'examen indépendant, le rapport de risque était de 0,52 (IC à 95 % : 0,30, 0,88) (figure 3).

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central indépendant pour les patients présentant une mutation del(17p) ou TP53 (ITT) (date limite du 8 août 2022)

Avec un suivi médian estimé de 32,8 mois, la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras, 17 % des patients ayant présenté un événement.

Patients atteints de lymphome folliculaire (LF)

L'efficacité du zanubrutinib en association avec l'obinutuzumab par rapport à l'obinutuzumab a été évaluée dans l'étude ROSEWOOD (BGB-3111-212), une étude de phase 2 randomisée, en ouvert et multicentrique. Au total, 217 patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) de grade 1-3a en rechute (défini par une progression de la maladie après la fin du traitement le plus récent) ou réfractaire (défini par l'absence de RC ou de RP au traitement le plus récent) et ayant déjà reçu au moins deux traitements systémiques, dont un anticorps anti-CD20 et une polythérapie appropriée à base d'alkylants, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de zanubrutinib par voie orale deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, en association avec 1 000 mg d'obinutuzumab par voie intraveineuse (bras A), ou l'obinutuzumab en monothérapie (bras B). L'obinutuzumab a été administré les jours 1, 8 et 15 du premier cycle, puis le jour 1 des cycles 2 à 6. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients ont reçu en option une perfusion d'entretien d'obinutuzumab tous les deux cycles, pour un maximum de 20 doses.

Les patients randomisés dans le groupe obinutuzumab ont été autorisés à changer de groupe et à recevoir l'association zanubrutinib plus obinutuzumab en cas de maladie progressive ou d'absence de réponse (définie par une maladie stable comme meilleure réponse) après 12 cycles.

La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (2 à 3 versus ?3), du statut réfractaire au rituximab (oui versus non) et de la région géographique (Chine versus autres pays).

Les données démographiques à la référence et les caractéristiques de la maladie étaient généralement équilibrées entre le bras d'association de zanubrutinib et le bras de monothérapie d'obinutuzumab chez les 217 patients randomisés. L'âge médian était de 64 ans (de 31 à 88 ans), 49,8 % des patients étaient des hommes et 64,1 % étaient de race blanche. La plupart (97,2 %) des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1.

Au moment de la sélection, la plupart des patients étaient au stade III ou IV d'Ann Arbor (179 patients [82,5 %]). Quatre-vingt-huit patients (40,6 %) présentaient une maladie volumineuse (définie comme > 1 lésion cible initiale mesurant > 5 cm de diamètre). Cent vingt-trois patients (56,7 %) répondaient aux critères du GELF.

Le nombre médian de traitements anticancéreux antérieurs était de 3 lignes (intervalle : 2 à 11 lignes). La totalité des 217 patients a reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures comprenant du rituximab (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie), et 59 des 217 patients (27,2 %) ont reçu plus de 3 lignes de traitement antérieures. Sur les 217 patients, 114 (52,5 %) étaient réfractaires au rituximab (défini comme l'absence de réponse ou la progression au cours d'un traitement antérieur contenant du rituximab [en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie], ou la progression dans les 6 mois suivant la dernière dose de rituximab, dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien). Douze patients (5,5 %) avaient déjà reçu de l'obinutuzumab.

Sur un total de 217 patients, 145 ont été randomisés dans le bras d'association de zanubrutinib et 72 dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane de suivi a été de 20,21 mois dans le bras de l'association zanubrutinib-obinutuzumab et de 20,40 mois dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. La durée médiane d'exposition au zanubrutinib était de 12,16 mois.

Sur les 72 patients randomisés dans le groupe obinutuzumab en monothérapie, 35 sont passés au traitement d'association.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse globale (défini comme une réponse partielle ou une réponse complète) déterminé par un examen central indépendante en utilisant la classification de Lugano pour les LNH. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité selon l'examen central indépendant (ITT) (étude ROSEWOOD)

Figure 4 : Graphique de Kaplan-Meier de la survie sans progression selon l'examen central indépendant (ITT)

Survie globale
Vingt-neuf patients (20,0 %) du bras d'association et 22 patients (30,6 %) du bras de monothérapie d'obinutuzumab sont décédés. À 18 mois, les taux de survie globale étaient de 84,6 % (IC à 95 % : 77,1, 89,8) dans le bras d'association et de 73,5 % (IC à 95 % : 60,7, 82,7) dans le bras de monothérapie d'obinutuzumab. L'analyse de la SG peut être faussée par le fait que 35 patients (48,6 %) sont passés du bras obinutuzumab en monothérapie au bras d'association.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BRUKINSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du lymphome lymphoplasmocytaire et pour le traitement des néoplasmes à lymphocytes B matures (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription hospitalière.
Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 12/01/2024) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
- En monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de lymphome de la zone marginale (LZM) ayant reçu au moins un traitement antérieur à base d'anticorps anti-CD20 ;
- Traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, uniquement :
    - chez les patients ne présentant pas de délétion 17p et/ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose ;
    - chez les patients présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 ;
- Traitement des patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur ;
- En monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) qui ont reçu au moins un traitement antérieur.